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文 | 觀察未來科技
人類的基因組常被比作是一本書寫生命的“天書”——人類憑借A、T、C、G四種堿基，卻配對出了高達60億的可能，堿基的無窮組合也蘊含著人類進化、生老病死的奧秘，而DNA則分布在23對染色體中。
2000年6月，時任美國總統比爾·克林頓在白宮東廳宣布，人類基因組草圖已公布，他稱之為“人類有史以來最重要、最神奇的遺傳圖譜”。
基因組的公布，徹底改變了人類遺傳學的方向。除了“基因改造”——通過改造基因來影響疾病、選擇與命運外，另一個重要的方向就是“基因診斷”，要知道，基因可用于預測或明確疾病、身份、選擇以及命運。
從基因解讀到疾病預測
人類基因組就是一個人所有的DNA，含有約31.6億個DNA堿基對，包括大約2-3萬個基因。這些基因中除了編碼蛋白質的兩萬多個基因之外，還包含了數千個RNA基因。如果從單個細胞中取出并拉伸成鏈，長度能夠達到2米。
這些基因分片段組合，通常被分成23對，稱為染色體，其中包括22對常染色體，1對性染色體。基因不僅可以通過復制把遺傳信息傳遞給下一代，還可以使遺傳信息得到表達。不同人種之間頭發、膚色、眼睛、鼻子等不同，都是基因之間的差異導致的。
2001年，人類啟動了解碼人類基因組的計劃，成為醫學和遺傳學的里程碑。2003年，人類基因組計劃基本完成，不過，受到當時技術的限制，最后得出的圖譜并不算完美——“人類基因組計劃”的科學家們從染色體DNA中獲得了大量的短序列，這些短序列與相鄰區域重疊，構成更大的連續序列——重疊群。
人類基因組圖譜的最新版本于2013年發布，被稱為GRCh38。從那時起，它就被反復修補。然而，一直以來，它仍然缺少5%-10%的基因組，包括所有的著絲粒和其他困難區域，如編碼核糖體RNA序列的大量基因。這些缺失的基因組藏于大量重復基因拷貝的長序列中。直到今年4月，人類基因組的完整序列才首次在Science上重磅發布。
完整的基因測序開創了基因組學的新時代，隨著人類基因組逐漸被破譯，一張生命之圖將被繪就，人們的生活也將發巨大變化。人類對人類本身的了解還將邁上新的臺階，很多疾病的病因將被揭開，治療方案就能“對因下藥”，生活起居、飲食習慣也有可能根據基因情況進行調整。
不僅如此，對于基因組的認識，還為基因診斷開辟了道路。史蒂夫．賈伯斯（Steve Jobs）是全世界最早分析自己基因的二十人之一。2003 年 10月，賈伯斯被碓診罹患胰腺癌，而且還是只有 1%的美國胰腺癌患者會罹患的罕見胰腺癌“胰島細胞神經內分泌腫瘤”。
賈伯斯在 2004 年接受了胰腺癌手術，但2008 年病情復發。2009年他還接受了活體肝移植手術。賈伯斯在因第二次癌癥復發而接受治療時，訪問了布洛德研究所（Broad Institute）——布洛德研究所是哈佛大學和麻省理工學院共同創辦的全球基因分析領域中最著名的機構之一，曾主導人類基因組計劃。
賈伯斯發現，要用當前的醫學技術冶療自己罹患的罕見癌癥存在著局限性，因此他希望能根據自己的基因開發出新的藥物。他讓硏究所解讀了他的部分基因組定序，并以此為基礎接受了預期效果最佳的癌癥標靶治療。研究所透過基因分析找到了誘發癌癥的突變基因，遺憾的是，當時并末開發出適合賈伯斯的藥物。
賈伯斯身體狀況極度惡化，最終離開了人世。雖然賈伯斯最終還是逝世，但他接受的基因組分析技術后來卻被用于醫院診療。比爾蓋茨和賴利·佩吉就是在知道賈伯斯秘密進行了基因信息分析后，對布洛德研究所創立的基因組分析創投公司 Foundation Medicine 進行了投資。
Foundation Medicine 從2012 年至今分析了 300 多個與癌癥有關的基因，專門為患者找出適合自己的抗癌藥物。不過，盡管基于基因分析的個人化醫療具有諸多優點，但費用卻非常昂貴，以致目前仍未普及。賈伯斯在 2011 年分析個人基因組時就花了超過 10萬美元。
然而，如今，隨著基因分析市場創新性地發展，基因分析費用已大幅下降。現在只要花 100 美元左右，就能通過美國企業llumina基于新一代定序的新平臺 NovaSeq來解讀一個人的所有基因。隨著費用下降，現在，基因檢查已經普及到了一定的程度。可以說，個性化診斷和治療成為現實，只是早晚的問題。
“配方”而非“藍圖”
雖然解讀基因讓疾病預先診斷成為可能，但是基因始終只是“配方”而非“藍圖”，這也為基因診斷帶來了諸多的不確定性。
“精神分裂癥”是一種獨特的心理疾病，精神分裂癥患者們經常會表現出嚴重的認知功能障礙（思維崩潰）。這種疾病在歷史上曾被稱為早發性癡呆癥。
精神分裂癥患者多見于青年男性，他們將緩慢經歷不可逆的認知功能衰退，并且會在幻聽的控制下做出古怪的行為。此外，這些患者的腦海中會反復出現各種幻想，而他們組織信息與執行任務的能力也將喪失，同時會伴有新詞、恐懼與焦慮的產生，似乎整個人完全變了一個模樣。最終，這些患者將喪失全部理性并深陷精神廢墟的迷宮。
就像許多其他遺傳病一樣，精神分裂癥也分為家族性與散發性兩大類。在某些具有精神分裂癥患者的家族中，這種疾病能夠在幾代人之間傳遞。實際上，關于精神分裂癥的第一條病因學線索正是來自雙胞胎實驗。
20世紀70年代，研究結果表明該病在雙胞胎之間具有驚人程度的一致性。在同卵雙胞胎中，兩位雙胞胎均患有精神分裂癥的概率為30%～50%，而在異卵雙胞胎中，這個數字僅為10%～20%。如果精神分裂癥的定義能夠拓寬到將輕度社會與行為障礙也包含在內，那么同卵雙胞胎患病的一致性將提升到80%。
20世紀80年代，許多雙胞胎實驗都進一步證實精神分裂癥具有遺傳因素。在綜合各方數據的基礎上，人們發現同卵雙胞胎之間的一致性要遠遠超出異卵雙胞胎，從而充分說明了遺傳因素在精神分裂癥中的作用。此外，完整的精神分裂癥與躁郁癥家族史也是反映該病存在遺傳因素的重要證據。
終于，20世紀90年代末期，隨著大規模平行DNA測序或新一代測序技術等新興DNA測序技術的出現，遺傳學家可以對任何人類基因組中數以億計的堿基對進行測序。2013年，在某項涉及散發性精神分裂癥的大型研究中，人們對623位青年患者（他們的父母與同胞均未患?。┑募易宄蓡T進行了基因測序。
研究人員在617位患者體內發現了一個父母雙方都沒有的突變。平均而言，每位患者體內只會出現一個突變，當然偶爾某位患者體內也會存在多個突變。其中將近80%的突變都出現在父本染色體上，同時患者父親的年齡也是一項重要的風險因素，而這說明突變可能發生在精子形成階段。可以預見的是，許多此類突變涉及的基因都與神經元之間的突觸或神經系統的發育有關。
但問題是，哪些基因與家族性精神分裂癥有關？事實是，鑒定這些復雜的家族性疾病相關基因非常困難。在某種疾病中尋找散發性或者自發性突變基因的希望非常渺茫。雖然我們可以通過比較來鑒別兩套基因組之間的細微差異，但是這種方法對于數據規模與計算能力的要求非常苛刻。而尋找導致家族性疾病的多個基因變異就像是大海撈針。
究竟哪些基因突變的組合會增加患病風險，哪些部分又毫無意義？按照遺傳學原理，父母與子女自然而然地共享著部分基因組，但是哪些共享部分又與遺傳病相關？換言之，大多數基因更像是“配方”而不是“藍圖”。
雖然基因不能指定具體成分，但是卻可以把控全局，其作用更像是某種類型的公式。如果我們修改了原有的藍圖，那么最后的產品也必定會發生變化。
比如，機器設備中不會出現設計方案中沒有的零件。但是調整配方或公式卻未必能讓產品按照我們的意愿改變：如果我們在做蛋糕的時候將黃油的用量翻了兩番，那么其效果將與原來的蛋糕大相徑庭。也就是說，我們不能根據孤立基因突變的檢驗結果來詮釋它們對于形態與命運的影響。
并且，某些基因的本質仍然無法預測，而這種限制帶來的意義可能更加深遠。大多數基因將通過與觸發器——環境、概率、行為，甚至還包括父母環境危險因素暴露與產前暴露——之間的交互作用來決定生物體的形態、功能以及對未來的影響。但事實證明，大部分此類交互作用都無章可循。僅憑遺傳學根本無法預示此類基因-環境交互作用的最終效應。實際上，通過某位患病雙胞胎來預測另一位發病風險的研究基本上也都未獲成功。
如今，基因診斷的發展已經成為不可阻擋的必然，不久之后，基因突變的排列組合或許就將被用于預測人類表型、疾病與命運的變化。
盡管某些疾病可能永遠也不適合進行基因檢測，但是也許在某些重癥精神分裂癥或心臟病、高外顯率的家族性癌癥中，只需要通過少數基因突變的排列組合就可以進行預測。一旦將這種對“過程”的理解寫入預測性算法，那么我們就能夠計算出不同基因突變間交互作用對于宿主生理與心理特征的影響。
我們通過計算算法就可以決定心臟病、哮喘或性取向發展的概率，并且還將針對每個基因組的命運指定相對危險度的水平。最終，人們會整理出一本適用于預生存者疾病防治的手冊。但在此之前，基因檢測首先要回應不確定的難題。
